奥氮平诱发，利培酮加重：警惕抗精神病药所致白细胞减少 | 经典病例
白细胞减少是非典型抗精神病药的已知副作用之一。例如，使用氯氮平的患者中有3%出现白细胞减少，氯氮平所致中性粒细胞缺乏的死亡率为4.2%-16%。事实上，除氯氮平之外，其他常用第二代抗精神病药，包括奥氮平、利培酮、帕利哌酮、喹硫平及阿立哌唑，也有导致白细胞减少的报告。然而，同时与奥氮平和利培酮有关的药源性白细胞减少病例则相当罕见。
一项发表于3月Journal of Psychiatric Practice的个案报告中，作者报告了一例既往未使用过抗精神病药的老年女性精神分裂症患者，单次使用奥氮平后出现白细胞减少，换用利培酮后状况恶化；减停利培酮后，白细胞总数及中性粒细胞绝对值在24小时内恢复正常。
作者指出，在该患者的白细胞减少中，奥氮平与利培酮均扮演了一定的角色，且可能发生了潜在的协同效应。本病例强调了针对敏感患者识别及管理药源性白细胞减少的重要性，包括氯氮平之外的非典型抗精神病药。
病例
患者女，61岁，马来西亚华裔，因被害妄想持续恶化2周于某大学附属医院急诊科就诊，并被首次收入精神科病房。
患者精神分裂症家族史阳性，一位一级亲属罹患该病。患者的症状最早可追溯至20多岁，当时表现为以简单元素为内容的幻听；5年前开始出现被害妄想，目前表现为显著的言行异常，包括穿着衣服洗澡，以及因害怕邻居窃听而反复更换住处，入院前2周内入住了5家不同的酒店。
精神病性症状尚不突出时，患者曾被诊断为抑郁症，本次入院诊断修改为精神分裂症。入院前，患者从未使用过抗精神病药。
急诊查体示发热（38℃），但无感染的任何其他体征及症状。入院第一天，患者白细胞总数（TWBC）6.1×10^9/L，中性粒细胞绝对值（ANC）4.5×10^9/L，给予奥氮平口崩片5mg治疗。第二天，患者不再发热，但复查TWBC 3.6×10^9/L，ANC 2.1×10^9/L，均较前一天大幅下降。请感染科会诊，排除当前存在感染进程的可能。血培养及登革热血清学检测结果均为阴性。
查阅文献后，医疗团队高度怀疑患者的白细胞减少为奥氮平所致，遂于入院第二天停用奥氮平，换用口服利培酮，2天内加量至2mg/d。利培酮治疗期间，患者的被害妄想较前减轻，但TWBC（3.1-3.8×10^9/L）及ANC（1.7-2.3×10^9/L）仍持续偏低。请血液科会诊，排除躯体疾病所致白细胞下降的可能。炎性因子及自身免疫性抗体检测结果均为阴性。
由于缺乏感染及炎症的证据，医疗团队开始怀疑利培酮导致白细胞下降的可能性。为防止病情波动，拟缓慢减停利培酮。然而，入院第17天复查血常规，患者TWBC进一步下降至2.9×10^9/L，ANC进一步下降至1.6×10^9/L。为避免患者发展为中性粒细胞减少（ANC<1.5×10^9/L），临时决定立即停用利培酮。
停用利培酮1天后，复查TWBC 4.1×10^9/L，ANC 2.3×10^9/L，已恢复至正常范围。末次使用利培酮1周后开始使用氟哌啶醇治疗，加量至7.5mg/d；2周后，TWBC（4.0×10^9/L）及ANC（2.6×10^9/L）仍正常。
患者入院期间TWBC及ANC的变化趋势如图1：
图1 患者住院期间的TWBC及ANC变化趋势
（Woon LS, et al. 2018）
入院43天后，患者病情好转出院，被害妄想较入院时减轻，社会功能改善。
讨论
本例患者在首次使用抗精神病药后出现显著的白细胞减少。单剂奥氮平可能诱发了该现象，但鉴于奥氮平的平均半衰期为33小时，理论上一周内即应完全洗脱，而患者的白细胞减少在给药后2周仍持续存在，提示奥氮平似乎并非唯一的原因。
此前的个案报告中，利培酮曾安全用于吩噻嗪及丁酰苯类抗精神病药所致血细胞下降的患者；然而，白细胞减少的现象在使用利培酮期间持续存在，而停用利培酮24小时内即消失，提示利培酮很可能也扮演了角色。
与既往个案报告不同，本例患者此前未使用过其他抗精神病药（如氯氮平或喹硫平），进而避免了混杂因素的影响。尽管奥氮平和利培酮均可独立导致白细胞减少，但两者潜在的药代动力学协同作用也应加以考虑。奥氮平主要经由CYP1A2代谢，部分经由CYP2D6代谢，而利培酮则主要经由CYP2D6和CYP3A4代谢，两者在CYP2D6代谢通路上可能存在竞争效应，影响了代谢进程，加剧了白细胞减少。
抗精神病药所致白细胞减少的确切病理生理学机制仍不明确。由于结构类似，奥氮平与氯氮平的机制可能相似，包括免疫应答及外周血细胞的破坏等；氯氮平及奥氮平所致粒细胞减少患者中，血浆粒细胞集落刺激因子（CSF）的缺乏可能直接影响了粒细胞的生成。此外，含黄素单氧化酶3系统参与催化的胺阳离子是另一种可能的机制，而人白细胞抗原系统也可能参与其中。
利培酮导致白细胞减少的机制所知更少，可能与升高糖原合酶激酶-3（GSK）水平有关；锂盐已知可影响白细胞计数，其中一种可能的机制即为抑制GSK。
需要注意的是，患者在开始抗精神病药治疗前曾有发热。尽管后续观察及评估排除了持续感染的可能，但本文作者推测，患者可能经历了一过性的亚临床感染，进而升高了对抗精神病药所致白细胞减少的易感性。此前的个案报告中，患者在流感后出现利培酮所致白细胞减少，可部分支持这一假说。并且，感染自身无法充分解释抗精神病药与白细胞减少之间密切的时间关系。
鉴于人们对奥氮平及利培酮所致白细胞减少的高危因素仍不甚了解，来自氯氮平的相关信息可能有参考价值。美国及英国的大规模研究显示，高龄、女性、亚裔（相比于白种人）更容易出现氯氮平所致粒细胞缺乏；此外，若患者在使用某种非典型抗精神病药时出现白细胞减少，其换用另一种非典型抗精神病药时发生类似事件的风险也更高。
尽管不能直接推广至所有非典型抗精神病药，但上述高危因素或有助于临床人员提高警惕，发现潜在的高危患者。
文献索引：Woon LS, et al. Olanzapine-induced and Risperidone-induced Leukopenia: A Case of Synergistic Adverse Reaction? J Psychiatr Pract. 2018 Mar;24(2):121-124. doi: 10.1097/PRA.0000000000000292.